Zellfrisch Podcast - Nina Ruge im Gespräch mit Altersmediziner Professor Johannes Pantel und Grundlagenforscher Professor Stephan Sigrist

Zellfrisch Podcast – Folge 6

Das Neueste aus der Demenzforschung

Nina Ruge im Gespräch mit Altersmediziner Professor Johannes Pantel und Grundlagenforscher Professor Stephan Sigrist

Die Köpfe dahinter

NINA RUGE

Sie ist Moderatorin, Wissenschaftsjournalisten, Biologin und Buchautorin: Nina Ruge. In ihrem aktuellen Buch „Altern wird heilbar: Jung bleiben mit der Kraft der drei Zellkompetenzen“ beleuchtet sie gemeinsam mit dem Zellforscher Dr. Dominik Duscher Alterungsprozesse im Körper, altersbedingte Erkrankungen und wie wir solche Prozesse aufhalten können. In diesem Podcast möchte sie herausfinden, wie wir Demenz oder Alzheimer vorbeugen können, welche neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse es gibt und wie Betroffene und Angehörige mit der Diagnose umgehen. Hier ist Nina Ruge.

Nina Ruge: Der unvergessliche Podcast zu Alzheimer und Demenz. Willkommen zur letzten Folge, in der wir hoffentlich optimistisch in die Zukunft schauen wollen. Es wird ja weiter an Medikamenten und Nahrungsergänzungsmitteln geforscht, um Alzheimer-Demenz lindern oder sogar heilen zu können. Was gibt es da Neues? Und es laufen etliche Studien dazu, wie die Lebensqualität, das Wohlbefinden von Alzheimer-Patienten verbessert werden könnte. Da das zwei recht umfangreiche Forschungsgebiete sind, freue ich mich heute auf zwei Gesprächspartner.

PROFESSOR DR. STEPHAN SIGRIST

Tobias Eisenberg ist Biochemiker, Molekularbiologe und Altersforscher am Institut für Molekulare Biowissenschaften an der Universität in Graz, Österreich. Er ist Mitglied beim profilbildenden Bereich Bio Health, dessen Ziel es unter anderem ist, einen gesunden Zustand während des gesamten Lebens und vor allem im Alter zu erhalten oder wiederherzustellen.

PROFESSOR DR. JOHANNES PANTEL

Johannes Pantel ist Psychiater, Geriater und Inhaber der Professur für Altersmedizin an der Goethe-Universität in Frankfurt und leitet den gleichnamigen Arbeitsbereich. Außerdem ist er Vorsitzender der Alzheimer-Gesellschaft Hessen und ist seit 2005 Mitglied im Interdisciplinary Center for Neuroscience Frankfurt ICNF.

Ungekürztes Manuskript

Nina Ruge: Danke, dass Sie dabei sind, Professor Stephan Sigrist in Berlin und Professor Pantel in Frankfurt am Main. Danke, dass Sie da sind.

Johannes Pantel: Hallo. Danke.

Stephan Sigrist: Ja, schönen guten Tag, Frau Ruge.

Nina Ruge: Frage gleich zu Beginn, um einen kleinen Überblick zu bekommen an Sie beide. Gibt es aus Ihrer Sicht einen Hoffnungsträger, einen besonders starken Hoffnungsträger in der Demenztherapie oder auch in der Prävention? Vielleicht Herr Professor Sigrist als Erster?

Stephan Sigrist: Ich denke offen gestanden nicht, dass wir jetzt alle Anstrengungen auf einen einzigen Hoffnungsträger bzw. ein Medikament richten sollten, da die letzten Jahre ja immer deutlicher zeigen, dass wahrscheinlich Jahrzehnte vergehen, bevor die ersten Anzeichen der Neurodegeneration wirklich sichtbar werden und bis dahin ist natürlich im Gehirn schon sehr viel passiert. Vieles auch, was wir nicht mehr werden umdrehen können. Insofern… Ich will die Möglichkeit einer kurativen medikamentösen Therapie wirklich nicht ausschließen, aber ich denke, wir sollten gleichzeitig auch ausloten, was wir präventiv tun können. Und wahrscheinlich sollte die Demenzprävention schon in jüngeren Jahren beginnen. Es scheint ja so zu sein, dass die Weichen hier tatsächlich schon im frühen Erwachsenenalter gestellt werden. Und Dinge wie Bluthochdruck, Diabetes, Übergewicht sind hier einfach problematische Faktoren, denen man auch präventiv begegnen sollte.

Nina Ruge: Hilft in der Orientierung. Herr Professor Pantel!

Forschung über kreative-Therapien

Johannes Pantel: Mir macht Hoffnung, dass in der Forschung jetzt zunehmend ein ganzheitlicher Ansatz in den Mittelpunkt rückt. Also es werden nicht mehr nur – das ist sicherlich auch sehr wichtig – medikamentöse Verfahren beforscht in ihrer Wirksamkeit, sondern auch nicht-medikamentöse. Dazu gehören auch viele ganzheitliche Ansätze, sogenannte kreativ-therapeutische Ansätze, die man vor einigen Jahren vielleicht noch als lediglich eine Art von Freizeitbeschäftigung etwas abgetan hätte. Und wir sehen heute und das macht mir Hoffnung in diesen Forschungen, dass die Effektstärke dieser Ansätze vergleichbar ist, teilweise sogar über den Effektstärken liegt, die wir heute bereits aus den symptomatischen Medikamenten-Behandlungen kennen.

Nina Ruge: Ja, dann lassen Sie uns doch gleich damit einsteigen, Herr Professor Pantel. Kreativ-therapeutischer Ansatz. Da geht’s ja um Kunstführungen. Sie haben am New Yorker Museum of Modern Art und auch im Frankfurter Städel schon Erfahrungen gewonnen. Wie lief das ab und was konnte man tatsächlich an Verbesserungen beobachten?

Johannes Pantel: Wir haben, angeregt durch Kunst-Führungen, die im MoMA, also im Museum of Modern Art in Manhattan bereits seit einigen Jahren durchgeführt wurden, in Frankfurt ein ähnliches Angebot etabliert. Dazu haben wir sechs thematisch spezialisierte Kunst-Führungen entwickelt. Wir haben die Kunstvermittler des Museums geschult, diese speziell für Menschen mit Demenz und ihre Angehörigen anzubieten. Es waren also sechs Führungen, jeweils zu einem Thema, das für Menschen mit Demenz biographisch relevant war.

Es ging etwa um das menschliche Gesicht. Es ging – es waren ja zumeist Frankfurter Teilnehmer – um die Stadt Frankfurt. Es ging um das Thema Familie und so weiter. Und anhand dieser Führungen wurden mit diesen Gruppen interaktive Gespräche geführt. Und die konnten das dann später, unmittelbar danach im Atelier des Städels nochmal kreativ bearbeiten. Das Ganze geschah eben in Begleitung der Angehörigen. Und wir haben dann tatsächlich nachweisen können, in einem randomisierten, also einem recht strengen wissenschaftlichen Design, dass das Wohlbefinden der Teilnehmer steigt, dass die Depressivität abnimmt, dass die Lebensqualität steigt.

Nina Ruge: Das ist ja unglaublich spannend. Man muss sich quasi vorstellen, wenn man diese nicht-rationalen Bereiche des Gehirns durch Kunstimpressionen, also durch Eindrücke, aber auch durch selbst Kunst gestalten und malen, dass durch die Aktivierung dieser Gehirnareale ein Wohlbefinden und auch ein Sich-öffnen den Angehörigen gegenüber zu beobachten ist.

Johannes Pantel: Ja, genau. Also Sie haben das jetzt von der neurobiologischen Seite betrachtet. Also sicherlich werden hier auch Hirnareale mit einbezogen, die von der Krankheit bisher nicht so angegriffen worden sind, also etwa Areale, die sich mit ästhetischen Wahrnehmungen oder nonverbalen Ausdrucksformen befassen.

Man kann es aber auch mehr von der psychologischen Seite betrachten. Und da ist es so, dass diese Art von ästhetischer Beschäftigung neue Wege der Kommunikation eröffnet für die Betroffenen. Es ist eine kognitive Stimulation im weitesten Sinne. Es hilft den Personen, wieder neues Selbstvertrauen zu gewinnen, neue Erfahrungen zu machen, ihre eigenen Gefühle auszudrücken und ja letztlich auch mit künstlerischen Mitteln zu kommunizieren, wo die Sprache als Mittel der Kommunikation oft nicht mehr funktioniert, weil sie durch die Krankheit schon sehr stark beeinträchtigt ist.

Nina Ruge: Also kann man all denen, die auf Ansätze setzen, wie eben Kunst oder auch Chorsingen beispielsweise nur sagen: Ja, das ist jetzt wissenschaftlich tatsächlich unterfüttert und untermauert. Das hat therapeutische Wirkung. Vielleicht können Sie uns kurz noch aufblättern, welche weiteren kreativ-therapeutischen, auch schon wirksamen, Möglichkeiten es gibt?

Johannes Pantel: Natürlich. Also Sie hatten das Chorsingen ja erwähnt. Also Musiktherapie ist einer der ältesten Ansätze, die aber auch in den letzten Jahren erst vermehrt wissenschaftlich erforscht wurde. Es ist das künstlerische Gestalten. Es können darstellerische Dinge sein, Schauspiel usw. Also hier wird im Moment einiges erprobt. Und tatsächlich haben wir jetzt in den letzten Jahren erste wissenschaftliche Belege, dass das auch funktioniert und eben auch nicht nur auf der rein subjektiven Ebene, sondern auch auf der objektiven Ebene.

Wir selbst haben in einem umfangreichen Chorprojekt Stresshormone bei den demenzerkrankten Teilnehmern untersucht, das Stresshormon Cortisol im Speichel vor und nach solchen Proben und zeigen können, dass es durchgehend, also wirklich konsistent zu einer Reduktion von Cortisol kommt, was auch ein objektiver Hinweis ist, dass hier bei den Teilnehmern eine Entspannung stattgefunden hat, dass sie weniger gestresst waren und dass wir hier auch auf der objektiven Seite dann zeigen konnten, dass sich das Wohlbefinden und der Gesamtzustand verbessert haben.

Nina Ruge: Herr Professor Sigrist, jetzt hat Professor Pantel gesagt, mit dem kreativ-therapeutischen Ansatz hätte man zum Teil bessere therapeutische Erfolge bei Demenzpatienten als beim medikamentösen Ansatz. Vielleicht lassen Sie uns kurz mal einsteigen in diesen Bereich, indem Sie uns kurz erklären, wieso es eigentlich so wahnsinnig schwer ist, wirklich wirksame Medikamente zu entwickeln. Denn vor – wenn ich recht informiert bin – 18 Jahren ist das letzte Medikament, das auch regelmäßig eingesetzt wird, auf den Markt gekommen.

 Alzheimer – lange Zeit bis zu Symptomen

Stephan Sigrist: Ja, das geben Sie ganz richtig wieder. Und es ist natürlich, muss man sagen, eine große Durststrecke, ohne jede Frage, obwohl intensivst geforscht wird. Die große Herausforderung – habe ich vorhin schon versucht so ein bisschen anzureißen – ist einfach die, dass der Prozess der Alzheimerschen Krankheit wahrscheinlich über Jahrzehnte wirklich unterwegs ist und es erst sehr spät zu dieser echten Symptomatik kommt. Das heißt, wir müssen auch mechanistisch lernen zu unterscheiden, welche Prozesse sind wirklich kausal, wirklich direkt verantwortlich dafür, dass diese Veränderungen im Gehirn stattfinden und welche Prozesse sind eigentlich nur Begleiterscheinungen?

Und das ist auch in der gesamten Altersforschung eine große Herausforderung und macht eben auch die wirklich mechanistisch orientierte Entwicklung von Medikamenten herausfordernd. Aber wir sollten die Hoffnung in keinster Weise aufgeben. Wir verstehen die Prozesse, die beteiligt sind, glaube ich, immer besser und es sind mittlerweile zurzeit auch wieder 30 Medikamente in der Testung. Also, es wird lange dauern. Es hat auch bei Krebs sehr lange gedauert in vielen Aspekten. Aber ich habe schon Hoffnung, dass wir durch das verfeinerte mechanistische Verständnis auch zu wirksamen medikamentösen, aber auch genauso präventiven Strategien kommen werden.

Nina Ruge: Also Frage gleich an beide, Professor Pantel und Professor Sigrist: Wenn über 30 Medikamente jetzt gerade in der Erprobung sind, welche ragen denn heraus? Ist da eventuell dieses Aducanumab, das ja schon sehr weit war in der Entwicklung, dann einen großen Rückschlag erlitten hatte, ist das eins von denen, auf denen jetzt große Hoffnungen liegen?

Johannes Pantel: Ja, im Moment liegen tatsächlich einige Hoffnungen auf dem Aducanumab, weil es das, ja, bisher erste dieser neueren Ansätze ist, für das eben, in den USA zumindest jetzt, ein Antrag auf Zulassung gestellt wird. Der liegt also dort bei der FDA, bei der zuständigen Behörde vor und es ist sozusagen das bisher erste Medikament, das es in dieser Pipeline so weit geschafft hat. Allerdings denke ich auch, dass es sicherlich noch nicht der Durchbruch ist, weil wenn man sich die Daten aus den Studien anschaut, dann spricht das zwar für eine Entfernung des Beta-Amyloids aus dem Gehirn, was zumindest schon mal aus Sicht eines Forschers sehr aufregend und neu ist, dass das überhaupt gelingt beim Menschen.

Protein-Ablagerungen sind bei Alzheimer ein Problem

 Nina Ruge: Herr Professor Pantel, darf ich Sie da ganz kurz unterbrechen? Sie haben es gerade erwähnt, das Beta-Amyloid aus dem Gehirn entfernen. Vielleicht, Professor Sigrist, als Grundlagenforscher können Sie uns kurz erklären, was der Ansatz ist von Aducanumab und dann kommen wir gleich zu Professor Pantel zurück.

Stephan Sigrist: Ja, das wahrscheinlich bekannteste quasi molekulare Szenario, was sich ja mit dem Alzheimer verbindet, ist die Ablagerung dieser sogenannten amyloiden Plaques. Da akkumuliert ein Protein quasi außerhalb der Nervenzellen. Und dieser Prozess scheint eben verknüpft zu sein damit, dass die Nervenzellen auch in ihrem Funktionieren immer problematischer werden.

Und der Ansatz, der jetzt hier verfolgt wird, ist, einen Antikörper zu geben, der dieses Protein, diese Ablagerungen erkennt und der dann entsprechend nachgeschaltete Zellen dazu bringt, diese Ablagerungen auch wieder zu entfernen. Und genau das wird verfolgt. Es sind verschiedene Antikörper versucht worden und wie Herr Professor Pantel sagt, ist Aducanumab sicherlich der, der es bisher am weitesten geschafft hat.

Es sind zwei große parallele Phase-III-Studien durchgeführt worden und die Situation ist ein bisschen komplex zurzeit. Zuerst, so im Dezember 2018, war es so, dass eigentlich der kritische Blick auch vonseiten des externen Überwachungsgremiums dieser klinischen Versuche gesagt hat, dass die Wahrscheinlichkeit dafür, dass die entsprechenden genannten klinischen Endpunkte, also die Wirksamkeit nachgewiesen werden kann, doch eher gering ist. Daraufhin hatte man eigentlich das Ganze schon wieder abgeblasen, bis dann die Daten, die zwischen diesem zwischen Zeitpunkt 2018 und 2019 erhoben wurden, auch nochmal angeschaut wurden. Und da hat sich dann doch in einem der beiden Phase-III klinischen Versuchen eine Wirksamkeit abgezeichnet. Also es ist eine komplexe Situation.

Nina Ruge: Und da bitte ich gleich Professor Pantel um Ergänzung. Also sollte das Aducanumab im März tatsächlich zugelassen werden von der amerikanischen Behörde: Was könnte dann die Hoffnung sein für den Demenzpatienten und den Alzheimer-Demenzpatienten?

Johannes Pantel: Ja, es ist ja das erste Mal, dass mit einem Medikament gezeigt werden konnte, dass es nicht nur eben das Amyloid aus dem Gehirn entfernt, teilweise zumindest, sondern dass das dann auch einhergeht mit einem klinischen Effekt. Und dieser klinische Effekt ist zwar nicht groß, das muss man leider ehrlicherweise auch sagen, sondern was gezeigt wurde in den Studien, dass die Verschlechterung langsamer voranschreitet. Also es ist keine Verbesserung, es ist keine Heilung des Zustandes. Es ist aber eine Verlangsamung der Verschlechterung. Das bedeutet dann aus Sicht eines Betroffenen, dass dieses Medikament sehr früh, also besonders früh im Krankheitsverlauf gegeben werden muss, weil es eigentlich ein präventiver Ansatz ist, der dazu führt, dass das Gehirn eben langsamer sozusagen im Laufe der folgenden Jahre ganz zerstört wird.

Vordergründig wichtig ist die Prävention

Nina Ruge: Das ist ja eine klare Ansage, Herr Professor Pantel. Jetzt gibt es ja noch ein weiteres Medikament, das in der Diskussion ist und auch schon in der Phase-II-Studie. Das heißt Nilotinib, ist ein Krebsmedikamente und das soll – und so haben wir es ja auch von Professor Kurz in unserer ersten Folge des Podcasts schon gelernt – dass es nicht nur gegen Beta-Amyloide wirken soll, die die Plaques hervorrufen, sondern auch gegen die Tau-Proteine, die dann zu solchen Fibrillen führen innerhalb der Nervenzellen, die zum Absterben der Nervenzellen führen können. Was gibt’s da wichtiges Neues?

Johannes Pantel: Ja, das Nilotinib ist ein bereits länger in der Therapie der chronisch myeloischen Leukämie eingesetztes Medikament gegen eine bestimmte Form des Blutkrebses. Und man hat gezeigt, dass es auch in etwas niedrigeren Dosierungen als es bei der Krebsbehandlung eingesetzt wird, dazu führt, dass das Beta-Amyloid und das ‚Tau‘ im Nervenwasser in niedrigeren Konzentrationen vorkommt und das Beta-Amyloid auch weniger im Gehirn eingelagert wird. Man muss das allerdings tatsächlich auch hier wieder mit sehr großer Zurückhaltung beurteilen, denn diese Studie, auf die sich diese Ergebnisse beziehen, wurde an kaum 40 Patienten, ich glaube es waren 37 Patienten, durchgeführt. Es ist also eine Phase-II-Studie, eine kleine Studie.

Um daraus wirklich jetzt Hoffnung schöpfen zu können, wo man sagen kann, das könnte wirklich ein neuer Ansatz sein, brauchen wir die Phase-III-Studien, wo ja in der Regel mehrere tausend Patienten dann sehr umfangreich untersucht werden. Das ist also alles noch sehr vorläufig.

Nina Ruge: Es wird noch Zeit brauchen. Herr Professor Sigrist, gegen die Tau-Fibrillen, von denen wir eben von Professor Kurz gelernt haben sie sind tödlich für unsere Nervenzellen, wenn sie sich denn bilden aus den Tau-Proteinen, die sich ablösen aus unseren Mikrofibrillen im Neuron. Dagegen soll auch ein – Achtung: Leuco-Methylthioninium wirken. Wie schätzen Sie das denn ein?

Stephan Sigrist: Ja, das ist ein komplizierter Name und ist aber eigentlich ein alter Bekannter. Das ist eine leicht veränderte Form des sogenannten Methylen-Blaus. Das Methylen-Blau hat vor vielen Jahren Karriere gemacht als Anti-Malaria-Mittel und ist auch in der Grundlagenforschung zum Anfärben von Gewebe sehr stark verbreitet. Und es haben schon frühere Studien gezeigt, dass also überraschenderweise dieser Farbstoff in der Lage ist, eben diese Ablagerung der Tau-Fibrillen ein Stück weit zu unterdrücken.

Und aufgrund dieser ersten Studienlage ist man dann wirklich in eine große Phase-III klinische Studie eingestiegen mit hohen Patientenzahlen. Und ich denke, die Ergebnisse sind interessant, insofern dass eben dort auch ein gewisses leichtes Bremsen im Verlauf der Alzheimer-Erkrankung in frühen Phasen zu verzeichnen war. Vor allen Dingen in Patientengruppen, die jetzt keine weitere Medikamentierung erfahren haben, also die zum Beispiel keine Acetylcholinesterase-Hemmer wie Donepezil bekommen haben.

Also ich halte diesen Ansatz, eben auch die Tau-Fibrillen zu – wenn man so möchte – attackieren neben den Versuchen auf die amyloiden Plaques für durchaus sinnstiftend, weil auch die Tau-Pathologien nicht auf Alzheimer beschränkt sind, sondern auch andere neurodegenerative Erkrankungen mit den Tau-Fibrillen einhergehen. Insofern ist also der Verdacht, dass sie wirklich kausal sind für das Krankheitsgeschehen schon relativ hoch. Also für mich auch ein interessanter, in gewisser Weise ergänzender Ansatz.

Gesundes Leben – das Gesamtpaket zählt

Nina Ruge: Aber man liest doch jetzt immer wieder Berichte, dass letztlich die Fallzahlen von Demenzpatienten, Alzheimer-Demenzpatienten, gar nicht so stark steigen in Deutschland wie es eigentlich rechnerisch der Fall sein würde und bringt das in Zusammenhang mit der recht guten Schlaganfall- und Herz-Kreislauf Prävention in Deutschland. Ist da gar nichts dran?

Johannes Pantel: Ja, wenn Sie es erweitern, also nicht nur über medikamentöse Prävention von Schlaganfall sprechen, sondern über eine Gesamtprävention, die sich auch am Lebensstil orientiert, ist dann eine ganze Menge dran. Also diese Entwicklung, die Sie genannt haben, die scheint tatsächlich so zu sein.

Also wir sehen das in mehreren Industrienationen, dass bei den jüngeren Geburtskohorten, die jetzt eben in dieses Alter kommen, offenbar die Inzidenz, also die Häufigkeit der Erkrankung abnehmen kann. Und das wird zurückgeführt, einmal auf einen insgesamt geänderten Lebensstil, der gesünder ist, eine bessere Ernährung und besseren Zugang zu Gesundheitsleistungen. Die Leute rauchen weniger, sie machen auch Sport. Es gibt Vorsorgeprogramme. Möglicherweise spielen auch diese medikamentösen Vorsorgen damit hinein. Das ist will ich gar nicht in Abrede stellen, aber ich denke, es ist so als Gesamtpaket für einen besseren Lebensstil und also gesünderes Leben zu sehen.

Nina Ruge: Dagegen spricht wahrscheinlich die steigende Zahl von Übergewichtigen, die ja mit Sicherheit in ein größeres Risiko laufen, an Alzheimer-Demenz zu erkranken.

Johannes Pantel: Ja, da muss man aufpassen. Da gibt’s natürlich gegenläufige Entwicklungen. Und wir wissen, dass Übergewicht insbesondere im mittleren Lebensalter auch das Risiko für eine Demenz später dann erhöhen kann. Das sind ernstzunehmende Trends. Und da muss man natürlich mit den entsprechenden Aufklärungsmaßnahmen, auch mit den entsprechenden Vermittlungen – das beginnt schon in der Schule, da sind wir wieder bei dem wichtigen Thema Bildung – muss man natürlich dagegenwirken.

Nina Ruge: So, Herr Professor Sigrist. Wir haben jetzt Hoffnungsträger aus der medikamentösen Behandlung in Sachen Alzheimer-Demenz und Demenz, auch Prävention gehört. Jetzt kommen wir zu einem Nahrungsergänzungsmittel, genauer gesagt zu einem Naturstoff, der an der Charité in Berlin untersucht wird. Sie sind einer der beiden Leiter. Es gab zwei Studien, eine davon läuft meines Erachtens noch – die SmartAge-Studien. Vielleicht können Sie uns kurz zum Spermidin, das wir ja auch schon in den vorangegangenen Podcasts kennengelernt haben, vielleicht können Sie uns kurz einen Überblick geben: Was wird erforscht und warum wird das überhaupt bezahlt? Denn das ist ja teuer und da müssen ja schon große Hoffnungen auf dem Spermidin liegen.

Autophagie – Stellschraube für ein fittes Hirn

Stephan Sigrist: Ja, das ist richtig, ja. Ich muss allerdings sagen, wir kommen wirklich aus einer rein grundlagenwissenschaftlichen Ecke und haben uns interessiert dafür, wie eigentlich die Strukturen, die Informationsspeicherung im Nervensystem betreiben, wie die eigentlich dem Alterungsprozess unterliegen. Natürlich ist ein Teil der Motivation die, dass das Altern ja der kardinale Hauptrisikofaktor auch für die Alzheimersche Krankheit ist und wir haben uns insofern gefragt, welche zellulären Prozesse eigentlich definieren, wie schnell unser Gehirn altert. Haben wir irgendeine Stellschraube, um dem entgegenarbeiten zu können?

Und hier sind wir ziemlich notwendigerweise auf diesen Prozess der Autophagie gestoßen, der ja auch schon in der letzten Folge diskutiert wurde, diesem zellulären Recyclingprozess oder, prosaisch gesagt, dieser zellulären Müllabfuhr. Und diese Autophagie ist wirklich ein Schlüsselprozess für die Gesunderhaltung der Nervenzellen. Wenn wir die Autophagie jetzt experimentell genetisch unterminieren, abschalten, kommt es zu so einer Art Turbo-Alterung des Gehirns. Und wir sehen halt auch, dass während des normalen Alterns die Effizienz der Autophagie nachlässt. Und die Frage, die wir hatten ist: Können wir irgendwas tun, um der Autophagie im alternden Gehirn wieder aufzuhelfen und haben dafür eine ganze Reihe von Substanzen angeschaut.

Wir sprechen dann vom Screening. Um solch ein Screening durchführen zu können, sind wir auf spezielle Modellsysteme angewiesen und wir haben hier unser favorisiertes Modellsystem, die Fruchtfliege Drosophila benutzt, die vielleicht manchen so aus der Schule noch geläufig ist, ein sehr, sehr verbreitetes genetisches und neurobiologischen Modell. Und – das erstaunt manche – den Menschen in puncto der molekularen, zellulären Prozesse im Nervensystem aber verwandter als man gemeinhin denken sollte. Und natürlich erlaubt Drosophila ein sehr viel schnelleres Screening auf solche Substanzen.

Und durch eine Anregung durch meinen Kollegen und Freund Frank Madeo in Graz sind wir dann auf Spermidin gestoßen und haben erstmal festgestellt, Spermidin sinkt nicht nur im Gehirn von Menschen ab, das war bekannt, sondern auch im Gehirn von Fruchtfliegen. Wir sind dann hingegangen und haben unsere Fruchtfliegen quasi einer Spermidin-Diät, einer Spermidin-Supplementierung durch Zufüttern zugeführt und haben dann gesehen: Tatsächlich, dieses Abfallen der Autophagie mit dem Alter im Gehirn können wir bremsen.

Und wir sehen auch, dass überalterte Proteine, Zellschrott sozusagen, weniger stark akkumulieren, wenn die Tiere ihren Spermidin-Spiegel auf jugendliches Niveau eingestellt bekommen.

Dann kam die große Frage: Wie steht’s mit den kognitiven Fähigkeiten dieser Fliegen? Das mag auch zuerst skurril daherkommen – Kognition in Fliegen. Tatsächlich können Fliegen sehr effizient lernen, also neue Gedächtnisinhalte ausbilden und z. B. lernen, ob ein gewisser Geruch mit eher einer Belohnung, also Zucker oder einer gewissen Bestrafung gepaart daherkommt. Und Sie erinnern sich auch Tage danach an solche Lernereignisse und richten ihr Verhalten danach aus. Und in solchen Lernexperimenten an den Fliegen haben wir tatsächlich gesehen, dass einhergehend mit dieser quasi Restaurierung der Autophagie auch die Erinnerungsfähigkeit der Fliegen auf jugendlichem Niveau bleibt, weil auch bei Fliegen normalerweise die Erinnerungsfunktion, also die kognitiven Fähigkeiten, mit dem Alter nachlassen.

Mittlerweile haben wir auch Daten aus Mausmodellen. Da sind Dinge publiziert worden, auch von anderen Gruppen, die sehr, sehr Ähnliches nahelegen, dass tatsächlich die Erinnerungsfunktion durch Spermidin-Supplementation im Alter profitiert. Und das war in toto das Rüstzeug, um ans Bundesministerium diese Beantragung zu stellen für die SmartAge-Studien.

Aktuelle „SmartAge-Studie“ – wichtige Ergebnisse an Menschen

Nina Ruge: So, und jetzt haben Sie eben an Menschen das Spermidin getestet und sind auch noch dabei. Bitte erklären Sie doch, wie Sie vorgehen, wen Sie als Patienten auswählen.

Stephan Sigrist: Ja, wir prüfen im Prinzip, inwieweit Patientengruppen, die ein erhöhtes Demenzrisiko haben, vielleicht von einer 12-monatigen Nahrungsergänzung profitieren könnten. Eine Nahrungsergänzung, die natürlich die Spermidin-Spiegel in diesen Patientengruppen wieder in Richtung eines jugendlicheren Niveaus bringen soll.

Praktisch nehmen die Probanden drei Tabletten zu sich pro Tag. Das sind Tabletten, die enthalten einen Weizenkeim-Extrakt, der nach einem lebensmittelkonformen Prozedere hergestellt worden ist. Und diese Patientengruppen, die wir da ansprechen, sind Menschen, die von sich selber sagen, dass ihre kognitive Leistungsfähigkeit dabei ist, abzunehmen. Dass es ihnen immer schwerer fällt, quasi Dinge effektiv im Gedächtnis zu behalten, die vielleicht auch mal ganze Episoden vergessen. Und das ist erfahrungsgemäß und jetzt auch nach der Literaturlage eine Personengruppe, die eine erhöhte Wahrscheinlichkeit dafür hat, eben sagen wir mal, gravierendere Formen von Demenz inklusive Alzheimer zu entwickeln.

Nina Ruge: Wir machen es spannend, Sie machen es so spannend. Es gibt doch erste Ergebnisse schon, oder, Herr Professor Sigrist?

Stephan Sigrist: Ja, es gibt erste Ergebnisse. Also in dieser ersten Vorstudie hat sich tatsächlich ein gewisser Trend in Richtung einer kognitiven Verbesserung eingestellt. Und wir müssen jetzt schauen, ob das für den 12-monatigen großen Versuch sozusagen auch der Fall ist. Die Dinge sind so ein ganz bisschen durch Corona verzögert, aber es kommt gerade zur sogenannten Entblindung. Also die Datennahme ist gelaufen, die Dinge werden gerade statistisch angeschaut und so gegen Ende des Jahres sollten wir dann in der Lage sein, auch entsprechend das Ergebnis zu publizieren. Und wir sind alle sehr, sehr gespannt.

Nina Ruge: Was heißt das denn überhaupt? Moderate Verbesserung der Gedächtnisleistung? Wie muss man sich das bei einem Patienten vorstellen? Das sind ja noch gar keine richtigen Patienten. Die sagen ja von sich selbst: „Oh, ich bin ein bisschen unsicher und ich erinnere mich öfter mal nicht mehr so gut.“ Was ist denn da wirklich nachweisbar?

Stephan Sigrist: Also was gemacht wird, sind sogenannte Objekterkennungstests. Die zielen darauf ab, quasi ihr Arbeitsgedächtnis, wenn man so möchte, quantitativ zu erfassen und dessen Leistung. Also grob gesprochen sehen die Probanden eine erste Serie von Objekten, ganz alltägliche Dinge, ein Fahrrad, eine Taschenlampe et cetera und werden aufgefordert, sich diese zu merken. Und dann später sehen Sie eine zweite Serie, wo die Hälfte der Objekte gegen sehr nah verwandte Objekte ausgetauscht worden ist. Und sie müssen dann aussagen: Welche Objekte sind neu oder welche Objekte haben wir schon in der ersten Serie gesehen?

Und das ist halt erarbeitet worden, dass dieser Test sehr, sehr empfindlich auf vor allen Dingen die Funktion für den Hippocampus abstellt. Der Hippocampus ist ja unser großes Lern- und Gedächtniszentrum im Gehirn und ist wiederum eine Struktur, die typischerweise in der Alzheimer-Progression stark betroffen ist.

Und man hat nachgewiesen, dass dieser Test sehr sensibel ist auf altersbedingte Gedächtnisverluste und das ist unser objektives Kriterium, um darzustellen, ob tatsächlich hier eine Verbesserung damit einhergeht. Und Sie haben ganz recht, jenseits dieses klinischen Settings und des Messens des Arbeitsgedächtnisses würde sich natürlich dann in weiteren Tests und Studien auch die Frage stellen: Was bedeutet das eigentlich für das alltägliche Leben? Aber da ist Herr Professor Pantel mehr zu Hause als ich.

Nina Ruge: Um das jetzt einfach nochmal klar zu ziehen: Die Pre-SmartAge-Studie, da hatten Sie tatsächlich mithilfe dieses Tests, den Sie mir eben beschrieben haben, ganz klar eine leichte Verbesserung schon mal nachweisen können.

Stephan Sigrist: Ja, da gab es eine Verbesserung, und es gab in der Placebogruppe, die ähnlich aussehende Kapseln bekommen hat, nur ohne Spermidin, gab es im gleichen Zeitintervall eine leichte Verschlechterung. Also insofern besteht Hoffnung. Aber wie gesagt, das Ganze war halt mit einer sehr kleinen Anzahl von Probanden im Sinne einer Vorstudie, um überhaupt die große Studie rechtfertigen zu können. Und die große Studie wird zurzeit statistisch ausgewertet und wir wissen bald mehr.

Nina Ruge: Herr Professor Pantel, dann würde ich gerne nochmal daran anschließen, was Herr Professor Sigrist über die Wirkung von Spermidin gesagt hat, nämlich Autophagie-stimulierend. Da gibt’s ja noch mehr natürliche Stoffe, Resveratrol und Pterostilben zum Beispiel. Daran haben Sie ja geforscht. Wenn Sie jetzt Ihre Ergebnisse mit Spermidin vergleichen, was sagen Sie da?

Vorläufige Ergebnisse auch mit Resveratrol

 Johannes Pantel: Ja, wir haben vor einigen Jahren auch mit Frau Professor Flörl eine Studie durchgeführt, durch das Bundesforschungsministerium gefördert. Und zwar ging es dort um den Einsatz von Resveratrol. Und dort haben wir das auf der Hirn-Ebene untersucht. Es waren jetzt Personen, die schon ein wenig mehr beeinträchtigt waren, die hatten leichte kognitive Beeinträchtigungen.

Und da konnten wir nun tatsächlich auch in einem relativ strengen Forschungsdesign zeigen, dass die Einnahme von Resveratrol, da muss man eigentlich sagen über ein halbes Jahr, also sie haben es ein halbes Jahr lang eingenommen, im Vergleich zu einer Placebogruppe, die funktionelle Konnektivität, das heißt also die Effektivität der Verbindungen zwischen dem Hippocampus, also dieser wichtigsten gedächtnisbildenden Struktur in unserem Gehirn und anderen wichtigen Hirnarealen verbessert werden konnte. Und auch die Abnahme oder die Schrumpfung des Volumens des Hippocampus, was also auch eine typische Krankheitsfolge ist bei der Alzheimer-Krankheit, die wurde etwas verlangsamt, die wurde etwas abgebremst.

Allerdings muss man sagen, dass auch diese Ergebnisse noch vorläufig sind, aber sie weisen eben darauf hin, auch im Zusammenhang mit dem, was Herr Kollege Sigrist gerade schon gesagt hat, dass gerade die ernährungsbezogenen Faktoren eine wichtige Rolle in der Prävention spielen können.

Nina Ruge: Dann hätte ich gerne zum Schluss von Ihnen beiden nochmal eine kurze Einschätzung zu dem Thema Autophagie-Stimulation, also eben das Ankurbeln des Recyclingprozesses in der Nervenzelle und dann auch der Müllentsorgung. Ist das einer der großen Hoffnungsträger in der Demenztherapie und auch -prävention?

 Die Autophagie „schmiert“ die zelluläre Maschinerie

 Stephan Sigrist: Ja, also ich glaube, es zeigt sich doch immer deutlicher über die letzten Jahre, dass tatsächlich das Aufrechterhalten der Autophagie sehr wichtig ist dafür, die neuronale Funktion aufrechtzuerhalten. Das sehen wir auch, was die Spermidin-Wirkung anbelangt. Also diese Spermidin-Effekte, die wir sehen, sind zum allergrößten Teil wirklich durch Autophagie auch mit induziert. Und wir schauen von da aus natürlich auch weiter: Was spinnt sich da eigentlich an? Was passiert eigentlich, wenn ich jetzt im Gehirn die Autophagie auf einem besseren Niveau belasse und da geht’s dann sehr stark wirklich um die zellulären Strukturen, die Informationsspeicherung betreiben.

Und das sind die sogenannten Synapsen. Diese Kontaktstellen zwischen den Nervenzellen, die eben nicht nur Informationen übertragen, sondern auch der große Schlüssel für die Informationsspeicherung darstellen, insofern die ihre Funktion ändern können. Und diese synaptische Plastizität ist sicherlich einer der Kernprozesse, der im Alter leidet und der assoziiert ist mit der Entwicklung von Demenz.

Insofern schauen viele Arbeitsgruppen, auch wir, uns zurzeit an, inwieweit Autophagie eigentlich damit assoziiert ist. Und tatsächlich haben wir wie viele andere Arbeitsgruppen auch klare Hinweise darauf, dass die synaptische Plastizität profitiert davon, wenn Sie das Niveau der Autophagie hochhalten.

Also, wie gesagt, normalerweise mit dem Alter geht die Autophagie runter, es kommt immer mehr zur Aggregation von, ich sage es mal salopp, zellulärem Schrott. Und das scheint gleichzeitig auch die Funktion der Synapsen einzuschränken. Und insofern schließt sich da der Kreis gerade so mechanistisch plausibel, dass wir die Autophagie dafür brauchen, um die eigentliche zelluläre Maschinerie, die Informationsspeicherung im Gehirn zu organisieren, um die – ich sage jetzt mal – in einer gesunden Verfassung zu belassen.

Die Zell-Kraftwerke könnten gesünder bleiben

Ich will aber auch sagen: Wenn wir jetzt nochmal kurz auf das Spermidin zurückkommen, dass die Autophagie wahrscheinlich gar nicht ganz alles ist. Wir sehen sehr, sehr starke Effekte auch auf die Mitochondrien. Die Mitochondrien sind ja diese kleinen zellulären Kraftwerke, die wahrscheinlich gerade in der Frühphase der Alzheimer-Erkrankung eine große Rolle spielen, insofern als sie auch anfangen, toxische molekulare Spezies, sogenannte reaktive Sauerstoffspezies abzusondern. Und dem scheint das Spermidin auch zu begegnen. Zum einen dadurch, dass sich diese Organellen schneller erneuern durch den Prozess der Autophagie, aber auch dadurch, dass Spermidin direkt die Synthese neuer mitochondrialer Proteine anzuregen scheint.

Wir glauben, dass Autophagie tatsächlich sehr zentral ist im Alterungskontext von Nervenzellen, sicherlich nicht alles was passiert, aber eine wichtige Komponente. Und insofern sind wir auch gespannt auf alternative Strategien, die Autophagie im Hirn quasi auch im Alter zu stabilisieren.

Nina Ruge: Professor Pantel!

Johannes Pantel: Ja, die Autophagie ist ja sozusagen bildlich gesprochen auch Teil der Müllabfuhr der Zelle und wir wissen, dass das eben in höherem Alter weniger effizient funktioniert. Dass das in der Form langsamer wird. Und insofern scheint es mir sehr plausibel, da die Schlussfolgerung zu ziehen, dass durch ein Ankurbeln der Autophagie wieder – ich sage mal – auf ein normales Level oder auf ein früheres Level die Belastung der Zellen durch diese toxischen Stoffwechselprodukte, die dann letztlich zum Zelltod führen und dann auch die Demenz bedingen, dass das ein sehr sinnvoller Ansatz ist.

Und die Frage ist: Wie können wir das tun? Mit welchen Möglichkeiten können wir das tun? Wir wissen ja, dass wir das auch durch lebensstilbezogene Maßnahmen ändern können. Wir können es beispielsweise durch Intervall-Fasten positiv beeinflussen, aber wir können es – und es zeichnet sich ja jetzt immer mehr ab – auch durch die Ernährung oder durch ernährungsbezogene Faktoren beeinflussen oder eben möglicherweise auch durch Nahrungsergänzungsmitteln.

Und ich denke, das ist auf jeden Fall ein wertvoller Ansatz, um in der Prävention, wo es ja immer um ein Bündel von Maßnahmen geht – um in der Prävention einen Schritt weiter zu kommen.

Nina Ruge: Jetzt haben Sie, Professor Pantel, im Grunde alle Themen, die wir in unseren sechs Folgen des Podcasts Zellfrisch thematisiert hatten, die haben Sie wunderbar am Ende noch einmal adressiert. Dankeschön, das ist ein schöner Schlussbogen und ich hätte gerne von Ihnen beiden ganz kurz vielleicht einen positiven Ausblick, der gar nichts mit dem zu tun hat, was wir jetzt über Demenz, Prävention und Therapie in diesem Podcast besprochen haben, nämlich die positiven Seiten des Alterns. Würden Sie uns bitte beide dazu noch einen kleinen Funken geben?

 Positiver Ausblick für das Alter

Stephan Sigrist: Ja, also ich… mir wäre sehr wichtig zu sagen, dass ich Alter nicht per se für eine Krankheit erachte, sondern dass das Alter natürlich, wie Sie richtig andeuten, glaube ich auch sehr, sehr positive Aspekte hat. Ich glaube, wir werden immer besser darin, mit alltäglichen Problemen umzugehen. Ich spüre sogar bei mir selbst manchmal eine leichte Tendenz in der Richtung. Und ich glaube, wir können die eigenen Schwächen besser erkennen und abmildern. Also ich glaube, es ist vieles, was das Alter auch sehr, sehr lebenswert macht. Es gibt zum Beispiel auch Zahlen, die sagen, dass die Partnerwahl im Alter üblicherweise schlauer ausfällt, als man es in früherem Lebensalter hinbekommt. Und natürlich haben viele Gesellschaften nicht umsonst Gremien alter Mitbürger, Senate, weil natürlich hier viel Erfahrungsschatz akkumuliert. Sprachfähigkeit bleibt bis ins höchste Alter meistenteils sehr hoch erhalten und das Allgemeinwissen steigt, wenn überhaupt nur an.

Also ich glaube, wir sollten alles tun, um zum einen das Alter um Gottes willen nicht zu verteufeln, aber eben auch selber diesen Demenzprozessen entgegensteuern, um das Alter als diesen sehr, sehr wertvollen Lebensabschnitt zu erhalten.

Spermidinreiche Ernährung – leicht in das Leben zu integrieren

 Nina Ruge: Da muss ich kurz nachfragen, Herr Professor Sigrist, nehmen Sie Spermidin?

Stephan Sigrist: Ja. Ich kann Ihnen sagen, ich nehme Spermidin in Form dieses Weizenkeim-Extraktes. Und ich versuche auch meine Ernährung darauf hin auszurichten. Das fällt einem gar nicht so schwer, weil das ist ja eine Ernährung, die in Richtung mediterrane Küche geht. Also ich glaube, es ist leicht in die normale Lebensführung integrierbar und ich harre der Dinge, die da passieren.

Nina Ruge: Herr Professor Pantel, die positiven Seiten des Alterns: Jetzt auch an Sie diese Frage.

Johannes Pantel: Ja. Mir ist es sehr wichtig, auch nochmal zu sagen, dass Altern nicht nur mit Verlusten einhergeht, sondern auch mit Gewinnen. Also aus der kognitionswissenschaftlichen Forschung wissen wir, dass ältere Menschen ein höheres Maß an sogenannter kristalliner Intelligenz haben. Also das ist das Weltwissen, die Erfahrung, die Lebensklugheit. Daraus ergibt sich oft auch eine größere Gelassenheit im Umgang mit Problemen. Und wir sehen auch, dass tatsächlich ältere Menschen diesen Wert, also dieses Gut, das sie besitzen, auch sehr produktiv einbringen in die Gesellschaft, sehr kreativ im Ehrenamt, als Enkelbetreuerinnen und -betreuer, als Senior-Chefs und -Chefinnen und so weiter und so fort. Also das heißt, diese Zugewinne an Weltwissen und an Gelassenheit bringen ältere Menschen auch in die Gesellschaft ein und die Gesellschaft spürt das auch und profitiert davon. Das finde ich sehr positiv.

Nina Ruge: Ich bedanke mich ganz, ganz herzlich, Herr Professor Pantel, Herr Professor Sigrist, als die Top-Experten für unseren sechsten und letzten Podcast der Reihe Zellfrisch. Und ich hoffe so sehr, dass Sie, liebe Zuhörerinnen und Zuhörer für sich und eventuell auch für betroffene Angehörige viel mitnehmen konnten aus unserem Überblick über die aktuelle wissenschaftliche Forschung, über den unterstützenden Umgang mit Demenzpatienten und die vielen Möglichkeiten der Prävention. Alles Gute!

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